Már látótávolságban vannak a vakcinák, amelyek megelőzhetik a jövő koronavírus-járványait

Mára már világos, hogy az omikron némileg megtépázta a vakcinák által nyújtott védelmet. Jó hír, hogy az emlékeztető oltás az új variáns esetében is jól véd a súlyos betegség ellen, de rossz hír, hogy az oltottak nagyobb eséllyel fertőződnek meg, mint korábban – bár továbbra is kevésbé, mint az oltatlanok –, és ezek az áttöréses fertőzöttek is nagyobb eséllyel képesek továbbadni a vírust, mint eddig. Egy-egy újabb emlékeztető oltás megdobhatja a védettséget, de a napokban az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) is figyelmeztetett, hogy hosszú távon nem tartható fent, hogy négyhavonta oltogassunk, nemcsak a szükségszerűen beütő oltási apátia miatt, hanem azért sem, mert az az immunrendszernek sem tenne jót. A WHO szerint új vakcinákra van szükség, amelyek „széles körű, erős és tartós immunválaszt váltanak ki, hogy csökkentsék az egymást követő emlékeztető adagok szükségességét”.

Érdemes egy mondat erejéig hangsúlyozni, mert mostanra adottnak vesszük: óriási teljesítmény, hogy egy új vírus ellen ilyen rövid idő alatt sikerült olyan vakcinákat fejleszteni és tömegesen legyártani, amelyek még egy, az eredeti vírusváltozattól ennyire különböző variáns ellen is ilyen jól védenek a súlyos betegség ellen. De még jobb lenne egy olyan vakcina, amely a fertőzést is jobban akadályozná, mert a világjárvány felszámolásához vagy legalábbis helyi szintű járványokká redukálásához ezen keresztül vezet az út.

Az omikronspecifikus vakcinákon, amelyek várhatóan a fertőzéssel szemben is magasabb védelmet nyújthatnak a minden korábbinál gyorsabban terjedő variáns ellen, már javában dolgoznak a gyártók. Ha szükség lesz ilyen vakcinára, a Pfizer és a BioNTech közös fejlesztése már márciusban elérhető lehet – a maga sajátos módján a magyar kormány is azért szállt vissza az uniós vakcinabeszerzésbe, hogy ebből Magyarország is részesülhessen majd.

De ha jönne egy újabb variáns, amely az omikronhoz képest is tanul új trükköket – azaz új, problémás mutációkat szerez –, előfordulhat, hogy az omikronhoz igazított vakcinák megint kevéssé fogják tudni gátolni a terjedését. Ráadásul a fertőződés elleni védelem az omikrontól függetlenül is számottevő csökkenésnek indul 4-6 hónappal a második adag után. Ezért olyan új vakcinára lenne szükség, amely nemcsak variánsbiztos, de tartósabb fertőzés elleni védelmet is nyújt. Ideális esetben nemcsak a Covid–19-et okozó SARS-CoV-2, de más emberi, akár a jövőben felbukkanó koronavírusok ellen is, hogy ne mindig egy lépéssel a vírusok mögött kelljen loholnunk.

Mivel a jövő lehetséges világjárványait jó eséllyel ilyen újabb koronavírusok okozhatnák, így egy ezek ellen is védő, univerzális koronavírus-vakcina csírájában fojthatná el az új járványokat.

Már két éve sürgetik

Egy ilyen vakcina fejlesztése nem új ötlet, a tudósok már néhány hónappal a SARS-CoV-2 feltűnése után, 2020 májusában sürgették, hogy induljon el a munka. Legutóbb pedig egy hónapja jelent meg erről egy szakértői cikk, amelyben Anthony Fauci amerikai fővirológus és kollégái kardoskodnak ugyanezért.

Fauciék szerint „a tudományos bizonyítékok és az ökológiai realitás” alapján feltételezhető, hogy a jövőben felbukkannak még olyan új koronavírusok, amelyek veszélyt jelenthetnek az emberre is (bár ahogy korábban írtuk, ez az eshetőség már a mostani járvány előtt is előrelátható volt). Emellett a múltbeli tapasztalatok: a 2002-es SARS- és a 2012-es MERS-járvány is azt mutatják, hogy ez egyre nagyobb fenyegetést jelentenek az új koronavírusok. Ezért nagyobb nemzetközi összefogást tartanak szükségesnek a potenciálisan az emberre is veszélyes koronavírusok feltérképezésére, hogy ha egy új vírus járvány fenyegetne, időben észlelni lehessen. És egyúttal egy univerzális koronavírus-vakcina fejlesztését sürgetik, amely

ideális esetben nemcsak a SARS-CoV-2 minden variánsa, de minimum minden béta-koronavírus (amelyek közé a SARS-CoV-2 is tartozik), jobb esetben minden koronavírus ellen széles körű, a fertőzés megakadályozására is kiterjedő, illetve tartós, hosszú távú védelmet nyújt.

Más vírusok, például a HIV vagy az influenza esetén is évek óta folynak a kutatások az ilyen univerzális, minden törzs ellen védelmet adó vakcinák irányában, de egyelőre ezek egyike sem jutott még túl a klinikai vizsgálati fázison. Van azonban egy fontos különbség, amely előnyt jelenthet a koronavírusok esetében: az említett példáknál sokkal kevésbé mutálódnak (igen, a „szupermutáns” omikron ellenére is). A húsz évvel ezelőtti és a mostani járvány gyógyultjainak vizsgálata pedig már bizonyította, hogy a pánkoronavírus-vakcina elvileg valóban elérhető lehet.

Az elit semlegesítők nyomában

Az univerzális koronavírus-vakcina kifejlesztéséért folyó munka egyik fő csapásiránya az úgynevezett elit semlegesítők felkutatása. Ők olyan emberek, akik akár átestek a Covidon, akár oltást kaptak ellene, akár mindkettő, de a lényeg, hogy az immunrendszerük különleges és ritka módon reagált erre: széleskörűen semlegesítő antitesteket termelt. A hagyományos semlegesítő antitestek főleg a tüskefehérjéhez kötődnek, amely a vírus terjedésében is kulcsszerepet játszik, és a mai vakcináknak is célpontul szolgál, viszont ki van téve a gyakori mutálódásnak. Ezzel szemben a széleskörűen semlegesítő antitestek a vírus olyan részeit veszik célba, amelyek sokkal inkább állandóak, mert minden rokon koronavírusban megtalálhatók, és nem mutálódnak. Cserébe viszont ezeket a célpontokat nehezebb is belőni, mert rejtve vannak a hagyományos antitestek előtt. Az elit semlegesítők antitestjei viszont ezeket is meg tudják találni.

Több mint tíz kutatócsoport azonosított már ilyen széleskörűen semlegesítő antitesteket a koronavírus ellen. A Duke kutatói például a 2002-es SARS-járványban érintett és mostani covidos betegek vagy oltottak antitestjeit hasonlították össze, és a vizsgált 1700-ból 50 antitestről állapították meg, hogy több különböző koronavírushoz is képes kötődni. Ezután az Észak-Karolinai Egyetem kutatóival közösen megnézték, hogy ezek az antitestek tudják-e blokkolni a fertőzést egerekben. A novemberben megjelent tanulmányuk szerint igen, méghozzá meglehetősen hatásosan.

Ez az egész folyamat azonban nagyon munkaigényes, mert az még csak félsiker, ha azonosítani tudnak ilyen széleskörűen semlegesítő antitesteket. Ezután még fejleszteni kell olyan vakcinákat, amelyek képesek lesznek az ilyen típusú antitestek termelésére bírni a beoltottak immunrendszerét, és csak ezután kezdődhetnek az állatkísérletek, majd ha ezek sikeresek, akkor a klinikai vizsgálatok. Van azonban egy ennél gyorsabb eredményt ígérő megközelítés is: a nanorészecske-alapú vakcina.

Nanorészecskére aggatott vírusdarabkák

A vakcinák általánosságban úgy működnek, hogy bemutatnak egy vírust vagy annak egy részletét az immunrendszernek, hogy az megismerkedhessen vele, így ha élesben fut bele a vírusba, már felkészülten vehesse fel vele a harcot. A nanorészecske-alapú módszer lényege, hogy a vakcina az immunrendszert egy több oldalú fehérje-nanorészecskével kínálja meg, amelynek a felületére a vírusdarabka több példánya (vagy több különböző darabka) is egyszerre ráköthető. Így az immunrendszer ezekkel egyidejűleg találkozik, ami azért jó, mert korábbi kutatások szerint ez fokozza a vakcina által kiváltott immunválaszt.

Az egyik első komolyabb eredmény ezen a téren tavaly májusban jelent meg, a Duke Egyetem kutatóinak tanulmányáról akkor mi is beszámoltunk. Ők a ferritinből készítettek nanorészecskét, ez egy természetes fehérje, amely a vas raktározásában játszik szerepet.

A koronavírusok a tüskefehérjéjük segítségével kapcsolódnak az emberi sejtekhez, ezért a jelenlegi vakcinák ezt a tüskefehérjét mutatják meg valamilyen módon az immunrendszernek. De a tüskefehérje egy nagy méretű, összetett fehérje. „A sejtekhez való tényleges kötődésben ennek csupán egy része játszik szerepet, az úgynevezett receptorkötő domén (RBD)” – írta a kutatásról még májusban Kemenesi Gábor, a Pécsi Tudományegyetem virológusa, felidézve, hogy korábbi vizsgálatok a 2002-es SARS-járványból gyógyult egyik betegben azonosítottak egy olyan antitestet, amely többféle koronavírus RBD-jét is képes volt semlegesíteni.

„Az említett beteg véréből kimutatott, széleskörű védelmet ígérő antitestek végül rámutattak a receptorkötő domén gyenge pontjára. Létezik ugyanis egy kifejezett pont a fehérjén belül, amelyre a termelődött antitestek hatékony neutralizáló (semlegesítő, a testi sejtekhez való kötődést megakadályozó) hatást fejtenek ki. Méghozzá széleskörűen, azaz az ilyen antitestek nem csupán a SARS-CoV-2 ellen képesek védelmet nyújtani, hanem bekötődnek és neutralizálnak más, rokon koronavírusokat is, és ami jelenleg a legfontosabb: az összes vizsgált SARS-CoV-2 variánst is. A kutatók lényegében ezt a receptorkötő domént kötötték több példányban egy nanorészecske felszínére, megfelelő szerkezetben” – írta Kemenesi.

A hadseregtől jöhet az első befutó

A leginkább előrehaladott állapotban azonban a szintén amerikai Walter Reed Katonai Kutatóintézet vakcinája tart. Az intézet kutatói két változatot is tesztelnek, az egyikben ők is csak receptorkötő doménekkel rakták tele a ferritin-nanorészecskét, a másikban teljes tüskefehérjéket használtak. Ez utóbbi az érdekesebb, mert december közepén tették közzé róla a legfrissebb eredményeket, és a tanulmány az elmúlt hetekben nagy visszhangot kapott.

Ebben a kísérletben 32 majmot oltottak be, egy részük 5, a többi 50 mikrogrammos adagot kapott, majd négy héttel később még egyet, aztán a jelenlegi világjárványt okozó SARS-CoV-2 különféle variánsainak (alfa, béta, gamma, delta), illetve a 2002-ben felbukkant SARS-CoV-1 vírusnak is kitették őket (az omikronnak nem, mert amikor a kísérletet végezték, az még nem is létezett). Mindkét dózisú változat beindította az antitestek termelődését mindegyik tesztelt vírusváltozat ellen, a nagyobb dózis pedig T-sejtes immunválaszt is kiváltott, azaz az immunrendszer második védvonalát is működésbe hozta. Az intézet más kutatói hörcsögökön és egereken is tesztelték a vakcinát, és hasonló eredményre jutottak.

Miután látszott, hogy az állatkísérletek sikeresnek bizonyulnak, már tavaly áprilisban elkezdték a klinikai vizsgálatok első fázisát. Ez az a szakasz, amikor már emberekkel, de még kevés fővel tesztelik, hogy biztonságos-e a vakcina, és hogy mi lenne az ideális dózis. 72 egészséges, 18-55 év közötti felnőttnek adtak placebót, 25 vagy 50 mikrogrammot, három adagban: a másodikat négy héttel az első után, a harmadikat újabb három hónappal később. (Érdekesség, hogy a vizsgálat azért tart tovább a tervezettnél, mert az épp zajló világjárvány miatt nehéz volt olyan résztvevőket találni, akik se Covidot, se az elleni oltást nem kaptak még.) A következő fázisban a résztvevők vérmintáját tesztelik a különféle variánsok, így az omikron ellen is, az eredményekből pedig kiderül majd, hogy az embereknél is olyan jó immunválaszt generál-e a kísérleti vakcina, mint az állatoknál, illetve hogy mennyire biztonságos, vannak-e komolyabb mellékhatásai.

Az első fázis eredményei már hamarosan várhatók, és ha minden rendben zajlik, elindulhat a második és a harmadik fázis. Ezek eredményére még többet kell várni, de az eddigiek alapján az irány ígéretes, és belátható közelségbe került egy variánsbiztos vakcina.

Az eddigi eredményeket a Walter Reed kutatói is úgy érték el, hogy egyféle tüskefehérje példányaival pakolták meg a vakcinába kerülő nanorészecskét. A következő lépés az lehet, hogy különféle koronavírusok darabkáit csomagolják egybe ezzel a módszerrel. Az az elgondolás, hogy nem kell minden egyes koronavírusból belepakolni egy darabot, elég egy reprezentatív minta, ez már elősegítheti olyan széleskörű semlegesítő antitestek termelődését, amelyek további koronavírusokat is képesek semlegesíteni.

Még az mRNS-ből is lehet univerzális vakcina

A nanorészecske-alapú vakcina tűnik a legígéretesebb megközelítésnek, de nem ez az egyetlen fejlesztési irány az univerzális koronavírus-vakcinák keresésében. A Bloomberg és a JAMA összeállításaiban egész csokor található különféle próbálkozásokból:

• A massachusettsi VBI Vaccines vírusszerű részecskéket (VLP) használ, amelyek a vírusok működését utánzó, de fertőzésre nem képes, szintetikus nanorészecskék. VLP-alapú vakcinák már ma is használatban vannak, például a HPV vagy a Hepatitisz B ellen, csak a VBI vakcinájában használt változat egyszerre többféle koronavírust utánoz.
• A Washingtoni Egyetem és a San Franciscó-i Vir Biotechnology a tüskefehérjének nem az emberi sejtekhez való kötődésben részt vevő, nagyobb eséllyel mutálódó részét célozzák, hanem egy olyan régiót, amely az alján helyezkedik el, mert megfigyelték, hogy a több koronavírust is semlegesíteni képes antitestek inkább ezt a részt veszik célba.
• Az Észak-Karolinai Egyetem kutatói a jelenlegi vakcinákból már ismert mRNS-technológiára alapoznak. Olyan vakcinát terveznek, amelyben az mRNS a szokott módon szállítja el az emberi sejteknek a tüskefehérje előállításához szükséges információt, de ezúttal a vakcina egy hibrid tüskefehérjét termeltetne a beoltott szervezettel, amelynek a genetikai kódját többféle koronavíruséból legóznák össze. Az egyik prototípus vakcinájuk például arra utasítja a sejteket, hogy olyan tüskefehérjét állítsanak elő, amely a SARS-CoV-2, a SARS-CoV-1 és egy denevér-koronavírus tüskefehérjéjéből áll össze.
• Az allergia és fertőző betegségek amerikai intézete (NIAID) különféle teljes, elölt koronavírusokat tartalmazó vakcinát fejleszt, amelyet orrspray formájában szeretnének elérhetővé tenni.
• Az izraeli MigVax tablettaként bevehető pánkoronavírus-vakcinával kísérletezik.
• Még Drew Weissman, a Pennsylvaniai Egyetem kutatója, az mRNS-vakcinák technológiájának egyik megalapozója, Karikó Katalin kutatótársa is dolgozik egy univerzális vakcinán.

A kutatások ígéretesek, de sok még a kérdés. Az egyre valószínűbbnek tűnik, hogy olyan vakcinát ki lehet fejleszteni, amely több variáns és más koronavírusok ellen is hatásos, és már önmagában ez is nagy fegyvertény lenne, ha elég biztonságosnak is bizonyul. Azt azonban egyelőre nem tudni, hogy a megfertőződés ellen is minden vírussal és vírusváltozattal szemben képes lehet-e jelentős védelmet adni egy ilyen vakcina, ahogy az is bizonytalan még, hogy sikerülhet-e tartósabb védelmet kialakítania, mint a mostani vakcináknak.

A gyógyszercégek még kivárnak

Az új típusú vakcina kifejlesztésében nem is a tudományos akadályok leküzdése, hanem a gazdasági realitás lehet a szűk keresztmetszet.

A jelenlegi vakcinák gyors kifejlesztéséhez nemcsak tudományos, de finanszírozási oldalon is példátlan összefogásra volt szükség. Ezeknek a vakcináknak a gyártási kapacitását a gyártók az óriási globális kereslet miatt folyamatosan bővítik, így ezen a ponton feltehetően túlságosan nagy anyagi kockázatot jelentene belevágni egy teljesen új fejlesztési irányba. Amíg a ma használt vakcinák továbbra is relatíve jól védenek a súlyos lefolyású Covid-19 ellen, addig kevés ösztönző tényező lesz arra, hogy a gyógyszercégek pánkoronavírus-vakcinával kezdjenek kísérletezni. Ezért egyelőre kivárnak, és a már folyó kutatások néhány kis biotechnológiai céget leszámítva inkább az akadémiai és a katonai laborokban folynak.

Ahogy azonban a járvány egyre hosszabbra nyúlik, és az omikron óta már a gyakorlatban is látszanak a mai vakcinák korlátai, a variánsbiztos oltóanyagok fejlesztésére is kezdenek csordogálni a támogatások. A Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) nevű nemzetközi vakcinakoalíció például 200 millió dollárt tervez a pánkoronavírus-vakcinák fejlesztésének segítésére költeni a következő öt évben. Az amerikai NIAID pedig szeptemberben bejelentette, hogy összesen 36,3 millió dollárt ad a Harvard, a Duke és a Wisconsini Egyetem kutatóinak a pánkoronavírus-vakcina kifejlesztését célzó kutatásaikra. Várhatóan ahogy egyre sürgetőbb lesz az igény az univerzális koronavírus-vakcinára, a pénzcsapok is egyre inkább kinyílnak majd.